现代医学福音 [复制链接]

第7版(国际周刊)
专栏：

　　现代医学福音
　　国家人类基因组南方研究中心主任、中国科学院院士 陈竺
　　人类基因组计划（HumanGenome Project，简称HGP）自1990年正式启动以来，已宣布获得了人类基因组序列的工作草图，预计在2001年获得完整序列图。这是人类自实现登月以来的又一伟大科学工程。可以预见，有关基因与疾病相互关系的研究，将由于基因组结构和功能的阐明而大大加快，无论对于疾病机理的认识，疾病的诊断、预防和治疗，还是对于新药的设计、筛选，都将产生深刻的影响；而与之相关的伦理、道德、法律方面的讨论，对于保证基因组研究的科学成果造福于人类，将产生重大的作用。
　　基因组结构—功能异常是疾病发生的内因
　　长期以来，科学家包括遗传学家们一直在不懈努力，以解答人体为什么会患病的难题。事实上，除了外伤、极度营养缺乏等状态，绝大多数人类疾病都是遗传因素和环境因素共同作用所引起的，其中遗传因素是内因，环境因素是外因。在某些人类疾病中，遗传因素的作用非常强，仅由于单个基因DNA序列某个碱基对的改变就造成了疾病，并会把这样的改变传递给后代。这些疾病被称之为单基因病，其发生率一般都较低。而有些疾病的发生涉及到多个基因的变异和环境的影响，常称之为多因素和多基因疾病。所以，要从本质上识别疾病发生、发展的原因并制订合理的防治措施，就必须识别这些疾病的致病或相关基因。
　　HGP与现代医学密切相关
　　HGP的直接始动因素就是要解决包括
　　肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题，因此与医学密切相关。在人体约5－8万个基因中，导致6000多种单基因病和多种大面积危害人群健康的复杂疾病（如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经—精神类疾病、免疫性疾病等）的致病基因和相关基因，代表了所有人类基因中结构和功能完整性至关重要的那一部分。因此，疾病基因的定位、克隆的鉴定，是HGP竞争的核心，也是HGP启动以来在社会上显示度最大的成就。从发展的观点来看，HGP所带动的疾病基因研究走过了以下的道路。
　　1.从“定位克隆”到“定位候选基因”90年代之前，绝大多数人类遗传性疾病的生化基础
　　未知，无法用表型—蛋白质—基因的传统途径进行研究。在HGP的遗传和物理作图带动下，出现了“定位克隆”的全新思路，导致了包括囊性纤维化、亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌、乳腺癌等一大批重要疾病基因的发现。随着人类基因组序列工作草图的问世，所有人类基因很快就会被精确地定位于染色体的各个区域。因此，一旦某个疾病位点被定位，即可从定位区域中遴选出可能相关的基因进行分析，这就是“定位候选基因”的策略。
　　2.从单基因疾病到多基因疾病
　　单基因疾病由于因素单一，基因型—表型关系清晰，已经形成了较为成熟的致病基因定位、分离技术体系，目前研究的趋势是更加注重对基因功能以及相关生化通路的阐明。由于基因组研究成果的不断改观和统计分析方法的进展，目前国际上已掀起了多基因疾病研究的热潮。人类是一个具有多态性的群体，不同群体和个体在对疾病的易感性、抵抗性以及其它生物学性状（如对药物的反应性等）方面的差别，其遗传学基础是人类基因组DNA序列的变异性，而这些变异中最常见的形式是单核苷酸多态性（Singlenucleotidepolymorphism，简称SNP），约在500—1000个碱基对中就有一个SNP。已知多基因疾病是由多个基因的累加作用和某些环境因子作用所致，这些基因的SNP及其特定组合可能是造成疾病易感性最重要的原因。因此，对疾病相关调节通路的候选基因进行SNP的关联研究，可能是多基因疾病研究取得突破的希望所在。
　　3.从纯基因研究到基因与环境相互作用的研究
　　1997年美国提出了环境基因组学计划，其目的是要了解环境对人类疾病的影响和意义。由于人类遗传的多态性，不同个体对环境致病因素的易感性也有差异。针对与环境中物理、化学或生物因素发生相互作用蛋白的编码基因（如DNA修复机制、氧化—还原反应及病毒受体蛋白等），识别其基因组多样性和结构—功能关系，将有助于发现特定环境因子致病的风险人群，并制定相应的预防措施和环境保护策略。
　　中国科学家大有可为
　　在结构基因组学方面，我国承担的1％测序计划在达到工作草图阶段目标之后，将继续向完成序列图努力。
　　在医学基因组学方面，由于我国人口众多，疾病发生谱广，基因组学研究和医学研究结合，不仅有助于解决中国人的健康问题，而且将对国际人类基因组研究作出独特的贡献。1994年起步的中国人类基因组研究计划，就将与疾病相关的基因组学研究放在非常重要的位置。国家高技术863计划和国家自然科学基金在“八五”和“九五”期间的重大项目均重点支持了我国重大疾病相关基因的研究。最近，国家重点基础研究发展规划项目（973）《“疾病基因组学”理论和技术体系的建立》项目，又针对影响我国人民健康的肿瘤、高血压、糖尿病、神经—精神等疾病开展创新性的研究。我国在基因组测序、生物信息学以及功能基因组学研究方面已建立了一支过硬的队伍，而中国医学领域的资源和研究优势是国际公认的，这两方面力量的结合，将大大促进对人类疾病的认识，这对改善人民的健康，培植民族医药产业，都将产生举足轻重的影响。